Da für die Orhan-Gazi-Medrese in Aşağı Şehir keine eigene Stiftungsurkunde oder Gründungsurkunde vorliegt, ist das genaue Errichtungsdatum nicht bekannt. Da jedoch das Hauptgebäude des Komplexes, zu dem sie gehört, nach Angaben des Forschers Ekrem Hakkı Ayverdi in den Jahren 740/1339–1340 erbaut wurde, wird angenommen, dass auch diese Medrese im gleichen Zeitraum, wie der Forscher Ekrem Hakkı Ayverdi angibt, in den Jahren 740/1339–1340 errichtet wurde.
Im Hinblick auf die Nebengebäude und den integrierten Baukomplex wurde diese Medrese nicht isoliert errichtet, sondern als Teil eines Külliye, das neben ihr eine Zawiya und eine Herberge umfasst und dessen Hauptgebäude mit umgekehrtem T-Grundriss eine Mischung aus mamlukischen und lokalen byzantinischen Bau- und Dekorationstechniken aufweist. Den Aufzeichnungen des Forschers Ekrem Hakkı Ayverdi zufolge wurde das Bauwerk im Laufe der Geschichte mehrfach renoviert.
Was die Lage betrifft, so befindet sich die Medrese außerhalb der Festung, also der alten Stadtmauern, in dem als „Unterstadt“ bezeichneten Gebiet. Hinsichtlich der genauen Adresse des Gebäudes stimmen die Beschreibungen verschiedener Forscher überein: Koyunluoğlu gibt den Standort des heutigen Gartens an, Abdülkadir den Bereich vor dem Teich des heutigen Rathausgartens, Gökbilgin direkt das Gelände, auf dem sich das Rathaus befindet, und Ayverdi den Standort des Gartens an der Straßenecke. Diese Beschreibungen deuten darauf hin, dass sich das Gebäude an der Ecke der Straße zwischen der heutigen Orhan-Moschee und dem Rathaus befand.
Der Stifter und Eigentümer Orhan Gazi ließ diese zweite Medrese errichten, um die Stadt nach Osten hin zu erweitern und ein neues Zentrum zu schaffen. Während die von byzantinischen Bauwerken geprägte Innenstadt, also die Oberstadt, eher den Status eines sakralen Raums hatte, wurde die Unterstadt, in der sich auch die Medrese befand, als neues Zentrum des sozialen und wirtschaftlichen Lebens konzipiert. Mit dem Bau dieser soziokulturellen Komplexe und Karawansereien fungierte die Unterstadt gewissermaßen wie eine hellenistische Agora oder ein römisches Forum und wurde so zum Zentrum des Handels und der Rechtspflege.
Die Medrese war bis zum Jahr 1313/1895 in gutem Zustand, d. h. intakt und bewohnbar. Es wurden keine offiziellen Dokumente gefunden, die sich auf den Zustand des Gebäudes nach diesem Zeitpunkt beziehen. Aufgrund dieser dokumentarischen Lücke erwähnen einige historische Quellen die Medrese überhaupt nicht. Da keine Informationen darüber überliefert sind, welche Lehrkräfte an der Medrese tätig waren, wird davon ausgegangen, dass das wissenschaftliche Niveau der Medrese nicht über den Durchschnitt hinausging.
