Aşağı Şehirdeki Orhan Gazi Medresesi’nin kendisine ait bir vakfiyesi veya kuruluş kaydı bulunmadığından kesin inşa tarihi bilinmemektedir. Ancak bağlı bulunduğu külliyenin merkez yapısının 740/1339-1340 yıllarında inşa edilmesinden hareketle, bu medresenin de aynı tarihlerde, araştırmacı Ekrem Hakkı Ayverdi’nin ifadesiyle 740/1339-1340 senelerinde yaptırıldığı kabul edilir.
Ek bölümler ve bütünleşik yapı bağlamında bu medrese tek başına değil; yanında bir zaviye ile misafirhanenin de bulunduğu, Memlük ve yerel Bizans inşa ve dekoratif tekniklerinin harmanlandığı ters T-plânlı ana yapıyı barındıran bir külliyenin parçası olarak kurulmuştur. Araştırmacı Ekrem Hakkı Ayverdi’nin kayıtlarına göre yapı tarihsel süreç içerisinde çeşitli tamiratlar, yani onarımlar, geçirmiştir.
Konum tespiti açısından medrese, hisarın yani eski surların dışında, aşağı şehir olarak adlandırılan bölgede konumlanmıştır. Yapının kesin adresi konusunda farklı araştırmacıların tarifleri birbiriyle örtüşür: Koyunluoğlu şimdiki bahçenin yerini, Abdülkadir bugünkü Belediye bahçesinin havuzunun önünü, Gökbilgin doğrudan Belediye Dairesi’nin bulunduğu alanı, Ayverdi ise sokağın köşesindeki bahçenin yerini işaret eder. Bu tarifler, yapının günümüzdeki Orhan Camii ile Belediye binası arasındaki sokağın köşesinde bulunduğunu gösterir.
Kurucu mülkiyet sahibi Orhan Gazi, bu ikinci medresesini kenti doğuya doğru genişletme ve yeni bir merkez yaratma amacıyla inşa ettirmiştir. Bizans’tan devşirilen anıtsal yapılarla dolu sur içi, yani yukarı kent, daha çok kutsal bir alan statüsü taşırken; medresenin de içinde bulunduğu aşağı kent, sosyal ve ekonomik yaşamın yeni merkezi olarak kurgulanmıştır. Bu sosyo-kültürel külliye binalarının ve hanların inşasıyla aşağı şehir, adeta Helenistik bir agora veya Roma forumu işlevi görerek ticari ve adli faaliyetlerin kalbi hâline gelmiştir.
Medrese 1313/1895 yılına kadar mamur, yani bayındır ve ayakta, durumdaydı. Bu tarihten sonrasına ait yapıya dair hiçbir resmî vesikaya rastlanmamıştır. Bu belgesel boşluk sebebiyle bazı tarihî kaynaklar medreseden hiç söz etmez. Kurumda hangi müderrislerin görev yaptığına dair günümüze ulaşan bir bilgi bulunmadığından, medresenin ilmî seviyesi açısından vasatın üzerine çıkamadığı değerlendirilir.
